D.Gray-man transcurre en un mundo similar a la Inglaterra del siglo XIX. Ante la amenaza de los Akuma, armas demoníacas creadas por el Conde del Milenio para sumir al mundo en los "Tres Días de Oscuridad" (con el fin de acabar con el mundo tal y como se lo conoce), surgen los Exorcistas, gente capaz de manipular una misteriosa sustancia divina llamada Inocencia.

La historia sigue la lucha de los Exorcistas por detener al Conde y su séquito, la familia Noé, seres humanos con habilidades sobrenaturales herederos de los genes del profeta, que dicen ser los verdaderos mensajeros de Dios. Allen Walker, protagonista de la historia, podría ser la clave para acabar con esta guerra entre el bien y el mal.